因为庞籍在抗击西夏时立下的赫赫战功，和在宋夏议和中极力斡旋的佳绩及表现出的超人才智，深得仁宗信任，所以于皇佑三年（1051年），将他升任为宰相。当时，朝野上下独任庞籍为相（宋时一般以两人或三人同为宰相执政），且加其昭文馆大学士的称号，这是前所未有的殊荣。
庞籍执掌朝廷枢政，尽职尽责，唯贤是举，不以官爵养私和邀取声誉；用人虑事，以国事为先，从不计较个人的毁誉，为一度积贫积弱的宋王朝维持承平时日，做出了不朽的业绩。庞籍受命之时，正是宋王朝积重难返之际，社会矛盾日积月累，朝廷内部矛盾重重，政荒民疲。庞籍认为致使国用困竭的一个重要原因就是养兵多而不精。庞籍据实提出淘汰冗兵、减省冗费，以补国用不足。他向仁宗皇帝献策“凡年五十以上及身体矮小者，一律免放为民。”宋仁宗皇佑四年（1052年），广南西路的僮族领侬智高起兵反宋，攻城略地，兵锋直指广西重镇邕州（今广西南宁），庞籍向仁宗推荐曾为其部将的枢密副使狄青帅兵平叛。
皇佑五年（1053年）正月，狄青抵达岭南，果然不辱君命，整饬军纪，一举收复邕州。捷报传至京城，仁宗喜不自胜，对庞籍说：“岭南平敌，如果不是当初你坚持专任狄青，是不能取得这样胜利的。广南之捷都是你的功劳啊！”便要授狄青为枢密使，庞籍认为不妥，他说：“狄青起于军中，任职枢密副使，朝臣们都议论纷纷，说自大宋建国以来，从没有人可与狄青相比的了。现在狄青有幸平定南方侬智高叛乱，立下战功，议论的声音才刚刚停止。假若现在对狄青再加封赏太过，又会使狄青成为众矢之的。”他进一步解释说：“臣所言非徙便于国体，也是为狄青考虑。”但仁宗还是任命了狄青。岭南平定以后，两广推举因功受赏的六百九十余人，当时廷臣们都议论赏赐太过了。
庞籍长期任地方官，对农民的疾苦了解较多，他认为应当关心百姓疾苦，农民生活不好，就是当官的羞耻。在这种思想指导下，庞籍在三年的宰相生涯中，除了关注社会上层，同时也把注意力放到下层人民身上，他出了关心人民疾苦，减轻人民负担的呼声，而且这个思想贯穿在他所有的执政岁月里。
整顿吏治、实施礼制是庞籍的政治主张。庞籍为相伊始，即下诏曰：文武官七十以上未致仕者，更不考课迁官。后又多次下诏整顿规范吏治，严格官吏举荐制度，并制定了对不称职官吏弹劾、惩罚措施。他提倡节俭，反对挥霍浪费。认为天下之财是农民之膏血，应该备饥馑兵革非常之用。宋朝到仁宗时，国势日趋贫困。国家府库之财，十之七八被皇帝奉养赐予和贵臣饮宴之用。因而他极力举谏要皇帝、贵近之臣带头节俭，以期收到上行下效之功效。在一些具体事务上，他都积极上谏仁宗皇帝。比如：宫禁市物给实直，非所阙省毋市等。
庞籍为相三载，在宋王朝官场风气十分奢侈、腐败的氛围中，为官清廉，正道直行，百折不挠，勇往直前，以满腔热忱报效国家，一心期盼中兴的太平盛世！
田园宰相
庞籍被仁宗皇帝称为“深谋远虑”的宰相。罢相以后，仁宗感到朝中再没有他那样有智谋而能断大事的官员了，有失左右手之感。有一次，辽朝遣使来宋，求索御器，仁宗问宰执大臣如何处理此事，大臣们你看看我，我望望你，没有一个人拿出良策，仁宗不由感叹道：“你们有谁能像庞籍那样能断大事啊！”颇悔当初罢免庞籍之举，于是特诏加庞籍观文殿大学士之衔，后又拜庞籍昭德军节度使，徙知永兴军，再改知并州（治今山西太原），仍不时垂询遣问。
至和二年（1055年），庞籍从郓州前往永兴军路过京城，时文彦博再次任宰相。仁宗特召见庞籍，在谈话中问道：“朕今用文彦博和富弼二人为相，你以为二人如何？”庞籍忠恳地回答说：“他们二人都是朝廷大臣中的最佳人选，陛下能任用他们，正是天下所希望的，实为国家社稷之福。”仁宗又说：“不过也有人说文彦博私心较多，朕倒没有听人说富弼有什么缺点。”庞籍态度更加坚定，凛然回答道：“文彦博曾与臣一起执政中枢，臣了解他，实际上他并没有什么私心，都是那些对他有意见的人诬陷的。文彦博前被诽谤罢官，这次重新执政，必定会更加谨慎。富弼前任枢密副使，没执掌过大政，也没得罪过朝臣士大夫，故得众口称赞。陛下既知其二人贤而可用，就应当深信不疑，使之尽力辅佐朝廷。若陛下以一人之言而用他们，又以一人之言而怀疑他们，臣恐朝廷大业难以有所成就。”
庞籍居家以后，以写字、读书、诗赋自娱，他对史学、理学亦颇有研究。其质朴、节俭、博学、多才，在当时士大夫中有极高威望；他一生安邦治国、尽职守责、力求进取、功勋卓著，为官处事、光明磊落、廉洁奉公、甘处清贫，正如他晚年所作诗曰：“田园贫宰相，图史富书生。”
嘉祐八年（1063年）三月，庞籍病逝于家，享年76岁，仁宗时病重，遣使吊赙其家，赠司空，加侍中，谥曰庄敏。著有《天圣编敕》、《清风集》范缜序、《清风集略》司马光序等。如今在山东潍坊市辖内沂山的峭壁重叠，垂立百仞，高耸云表的歪头崮南面，尚有庞籍题壁“郝崖映辉，云海飞霞”石刻，字体行草，径尺半许，直排两行，气韵豪放不拘，洒落大方，笔力苍劲老练。司马光称其“敏而好谋，果而不惑”。《宋史》曰：庞籍为政，通晓律令，长于吏事，随练习民事，皆能用其所长。庞籍戍边治民功绩赫赫，不愧为我国北宋时代一位励精图治、有所作为的军事家、政治家。
历史上的北宋是一个内忧外患连绵不断的艰难时代，也是涌现大批人才的时代，庞籍便是其中一位武能安邦、文能治国的贤臣，曾经官至宰相。他在大宋处于被动地位的民族战争、民族关系中，留下了一抹亮光，延续了宋王朝的和平时日……在陕西延安城东北隔延河与宝塔山对峙的清凉山上、在山东青州松林书院内，贤相庞籍的塑像、礼位赫然在目，他杰出的风范、传世的业绩，多少年来一直受到人们的祭奉和景仰。